畜牧業發展中抗菌藥應用的“利”與“刃”
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抗菌藥使用帶來全球的耐藥性威脅問題——“刃”
抗菌藥在防治動物疾病、促進養殖業持續健康發展中起著舉足輕重的作用，然而，伴隨著其在畜禽養殖中廣泛使用甚至濫用，造成細菌耐藥性問題日益突出。值得注意的是，人類?60%?以上的病原菌（尤其是沙門氏菌、彎曲菌等食源性病原菌）來源于動物——動物源耐藥菌可通過食物鏈傳播給人，或將其耐藥遺傳物質轉移給人體病原菌。因此，動物源細菌耐藥性問題不僅影響我國養殖業持續健康發展，也威脅著公眾健康。
抗菌藥與耐藥性發展歷史
1928?年弗萊明發現青霉素，1932?年第一個磺胺類藥物百浪多息首先合成。1945—1960?年鏈霉素、氯霉素、金霉素、土環素以及紅霉素等相繼問世，迎來了抗生素發現的“黃金時代”，目前臨床中使用的大部分抗菌藥物都是在這期間發現的。1970—1980?年是“醫用抗菌藥的黃金時代”，大多數醫用抗菌藥物是通過已發現的抗生素結構進行改造而獲得的，如廣譜半合成青霉素類，第二、三代頭孢菌素，以及第三代氟喹諾酮類藥物等，它們具有更好的藥理學特性且不易產生耐藥性。自?20?世紀?60?年代以來，審批于臨床使用的具有全新結構的抗菌藥種類越來越少，個中原因復雜。從磺胺藥的問世到青霉素等?β-內酰胺類抗菌藥的不斷發展，以及其他抗菌藥陸續投入臨床使用，抗菌藥在人類與感染性疾病的斗爭以及畜牧業健康發展中發揮了舉足輕重的作用。
抗菌藥的發展史其實也是細菌耐藥性的發展史。多數抗菌藥在臨床應用?3—12?年后開始出現耐藥菌，有的在應用之初即出現耐藥菌。1937?年，人類第一種有效的抗菌藥物——磺胺類藥物問世，然而在其應用之初細菌耐藥性問題便有報道。青霉素于?1943?年用于臨床，然而?1940?年就發現了產青霉素酶的耐藥金黃色葡萄球菌。1961?年，甲氧西林問世并投入臨床使用，不久之后，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）出現。利奈唑胺耐藥的革蘭氏陽性菌在?2000?年美國?FDA?批準利奈唑胺用于臨床后也被發現，并且還發現了質粒介導惡唑烷酮類抗菌藥耐藥的新機制——由多重耐藥基因?cfr和多重耐藥外排泵基因?optrA?介導的耐藥。20?世紀?60?年代以來，伴隨著廣譜青霉素及頭孢菌素的開發與應用，革蘭氏陰性菌對頭孢菌素的耐藥引起了國內外的關注，質粒介導的水解頭孢菌素的?β-內酰胺酶?TEM、SHV、OXA、pAmpC?以及?CTX-M?型等相繼發現；至?21?世紀后，CTX-M?型已成為大腸桿菌中介導第三代頭孢菌素耐藥的主要機制。1985年人工合成氟喹諾酮類藥物（FQs）用于臨床，當時認為對這類抗菌藥的耐藥性似乎是不會發生的。然而，伴隨著其應用，不僅出現耐藥菌，還發現介導低水平FQs耐藥的新機制——質粒介導可水平轉移的喹諾酮耐藥決定基因?qnr。近年來，碳青霉烯類抗菌藥及黏菌素成為臨床治療革蘭氏陰性菌感染的最后一道防線；相應地，質粒介導的碳青霉烯類耐藥基因（尤其是?blaNDM）以及質粒介導的黏菌素耐藥基因（mcr-1）相繼被發現，且足跡遍布全球。盡管細菌耐藥性是一種自然發生的現象，然而耐藥菌的代代進化及其在整個微生物種群中的分布，卻是多年來人類不合理使用甚至濫用抗菌藥產生了長期選擇性壓力導致的結果。